三代靶向药耐药的原因则相对复杂
主要有 MET 扩增、HER2 扩增、BRAF 突变、C797S 突变、小细胞肺癌转化等。
其中，C797S 继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占 15%。
目前正对三代靶向药耐药的四代靶向药多数在研发或临床试验当中，有望近年上市。
主要药物有：EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804、U3-1402、CH7233163、JNJ-61186372（JNJ-372）、BBT-176、BPI-361175 等。
另外，对于 EGFR 突变一线靶向治疗耐药的患者还可以尝试联合化疗、放疗、免疫治疗等手段。
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Tabrecta卡马替尼(capmatinib)用于治疗具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌成人患者。卡马替尼已先后获批在美国、日本、中国香港、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市，优先推荐用于METex14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌治疗。
Tabrecta卡马替尼(capmatinib)用于癌症患者的间充质上皮转化（MET）基因具有特定突变的人群。当该基因异常时，可能导致癌细胞生长。Tabrecta卡马替尼(capmatinib)是第一种被批准用于这种特定类型的非小细胞肺癌的药物。医生将对患者进行基因测试，以确定其癌症是否属于此类，以及Tabrecta卡马替尼(capmatinib)是否可能对患者有益。
克唑替尼耐药后用卡玛替尼效果好吗？
对于MET突变的肺癌患者，使用卡玛替尼效果尚可，但副作用在所难免，如果在服用期间出现副作用，请及时咨询自己的主治医生，对症治疗。
曲美替尼主要针对的是BRAF基因突变中的BRAF V600E或V600K突变。这种突变在多种癌症中都有发现，包括黑色毒瘤、肺癌和甲状腺癌等。
曲美替尼作为一种小分子抑制剂，通过阻断BRAF激酶活性，能够抑制癌细胞的生长和扩散。在临床试验中，曲美替尼显示出对BRAF基因突变的肿瘤有显著的治疗效果，能够显著提高患者的生存率，并减少肿瘤的体积。
曲美替尼还可能引起一些较为罕见的副作用，例如口腔炎、高血压、间质性肺疾病、白细胞减少、血小板减少症等。在使用曲美替尼期间，患者应密切关注自己的身体状况，如有任何不适或异常反应，应及时就医并告知医生自己的用药情况。
总之，曲美替尼是一种针对BRAF V600E或V600K突变的有效治疗药物，耐药时间因个体差异而异。在使用过程中，患者应遵循医生的建议，定期进行疗效评估和监测，以确保治疗的有效性和安全性。
判断特泊替尼（Tepotinib）耐药需要综合影像学、临床症状、肿瘤标志物和基因检测等多方面证据，并由专业医生根据RECIST标准评估疾病进展（PD）。以下是具体的判断方法：
1. 影像学检查（金标准）
CT/PET-CT检查：通过定期（通常每6-8周）进行胸部/腹部CT或PET-CT扫描，观察：
原有肿瘤病灶增大（较基线或最低点增加≥20%）
出现新发病灶（如淋巴结、颅内、肝脏转移）
RECIST标准：符合疾病进展（PD）标准即可临床判断耐药。
2. 临床症状评估
患者可能出现以下表现：
原有症状加重：咳嗽、气短、胸痛、乏力等持续不缓解或恶化
新症状出现：头痛、眩晕、骨痛、腰痛等，提示新部位转移
体能状态下降：ECOG评分变差
3. 肿瘤标志物动态监测
定期检测血液肿瘤标志物：
CEA（癌胚抗原）
CYFRA21-1（细胞角蛋白19片段）
持续升高趋势提示肿瘤进展和潜在耐药
耐药时间参考
中位PFS：8.9-12.2个月
耐药高发期：治疗后6-12个月内
个体差异：基因背景、肿瘤异质性、药物依从性等影响耐药时间。
他拉唑帕利耐药后换药的指征与评估标准
根据现有临床研究和指南，他拉唑帕利（Talazoparib）耐药后是否需要换药需基于系统性评估，主要考量疾病进展模式、耐药机制及患者个体差异。
一、需要换药的明确指征
1. 影像学确认的客观疾病进展
RECIST 1.1标准：通过CT/MRI确认肿瘤直径总和增加≥20%，或出现新发病灶
临床进展：即使影像学未达标准，但出现症状恶化（如疼痛加重、新出现转移症状）且与肿瘤相关
2. 生物标志物验证的耐药机制
BRCA/HRD状态逆转：通过ctDNA或组织活检发现BRCA1/2基因二次突变（reversion mutations），导致同源重组修复功能恢复，这是明确的换药指征
PARP1功能突变：检测到PARP1 DNA结合域的点突变或表达下调，直接影响药物"捕获"作用
药物外排泵高表达：BCRP和MRP1等外排泵持续上调，导致细胞内药物浓度不足
3. 治疗反应持续时间
短期耐药：治疗<6个月即出现进展，提示原发性耐药，需立即更换方案
长期耐药：治疗>12个月后进展，可考虑继续PARP抑制剂联合其他药物
4. 无法耐受的毒性
虽非严格耐药，但3-4级血液学毒性（贫血、血小板减少）持续存在且剂量调整无效时，需考虑换药
二、换药前的评估流程
必须进行的检测
重复基因检测：肿瘤组织或ctDNA的BRCA1/2、HRD状态
功能标志物：RAD51核焦点形成实验评估HR功能是否恢复
ctDNA动态监测：检测获得性耐药突变（如BRCA reversion）
铂类药物治疗间隔：铂类无治疗间隔<8周的患者，PARP抑制剂疗效显著降低
三、耐药后的治疗选择
首选替代方案
| 治疗策略 | 适用人群 | 证据等级 |
| ------------------------------ | -------------- | --------------- |
| **ATR抑制剂**（如Ceralasertib）单药或联合 | PARP抑制剂耐药后各线患者 | Ⅱ期研究证实对各耐药机制均有效 |
| **铂类化疗** | BRCA逆转但铂敏感患者 | 历史对照显示优于非铂方案 |
| **其他PARP抑制剂**（如奥拉帕利） | 他拉唑帕利特定机制耐药 | 需基因检测指导 |
| **联合用药方案** | - | - |
正在探索的联合策略
ATR抑制剂+PARP抑制剂：如Ceralasertib+他拉唑帕利（NCT04267939）
WEE1抑制剂+PARP抑制剂：Adavosertib联合方案
PI3K抑制剂：Alpelisib对PI3K通路激活的耐药有效
免疫治疗+PARP抑制剂：Avelumab+他拉唑帕利（需HRD阳性）
四、不推荐立即换药的情况
假性进展：治疗初期病灶短暂增大后缩小，需继续观察4-8周
孤立病灶进展：寡进展时可考虑局部治疗（放疗/手术）继续原药
非肿瘤源性标志物升高：如CA125升高但无影像进展，需结合临床判断
核心建议：他拉唑帕利耐药后必须经多学科会诊，基于耐药机制检测结果制定个体化方案，避免盲目换药。参与临床试验是优选策略。
