塞利尼索(Selinexor)对骨髓纤维化(Myelofibrosis, MF)的作用机制主要基于其对核输出蛋白1(XPO1)的抑制作用。以下是其具体机制: 抑制XPO1蛋白
塞利尼索通过抑制XPO1,阻止多种蛋白质(包括肿瘤抑制蛋白和生长调节因子)从细胞核向细胞质的转运。这种机制导致这些蛋白质在细胞核内积累,从而重新激活肿瘤抑制功能,并诱导癌细胞凋亡。
调节炎症和纤维化相关通路 在骨髓纤维化中,塞利尼索通过抑制XPO1,显著下调与炎症和纤维化相关的信号通路,包括TNFα-NFκB、TGFβ、IL-6-JAK-STAT3等。这些通路的抑制有助于减少骨髓纤维化和脾脏肿大。
诱导细胞凋亡 塞利尼索能够诱导骨髓纤维化患者的造血干细胞(HSCs)和祖细胞凋亡,减少这些细胞的数量。在体外和体内实验中,塞利尼索处理后的细胞表现出显著的凋亡增加。
联合治疗的优势 塞利尼索与芦可替尼(Ruxolitinib)联合使用时,能够快速、深度且持续地改善脾脏体积和症状。这种联合治疗在对芦可替尼耐药的骨髓纤维化患者中表现出显著的疗效。
潜在的疾病修饰作用 塞利尼索不仅能够改善症状,还可能通过调节关键细胞通路,对骨髓纤维化的疾病进程产生修饰作用。这种机制使其有望成为一种改变疾病进程的治疗策略。