达卡他韦daclatasvir(Daklinza)说明书

【适应症和用途】

达卡他韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir]使用为慢性HCV基因型3感染的治疗。

【剂量】

⑴ 达卡他韦60mg 口服每天1次有或无食物与索非布韦联用。

⑵ 达卡他韦推荐治疗时间：达卡他韦服用12周。

⑶达卡他韦 剂量修饰与强CYP3A抑制剂减低达卡他韦剂量至30 mg每天1次和与中度CYP3A诱导剂增加达卡他韦剂量至90mg每天1次。

【禁忌症】

达卡他韦紧急CYP3A的强诱导剂，包括苯妥英钠[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，和圣约翰草[St. John’s wort.]

【心动过缓】

索非布韦和胺碘酮共同给药：在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓，包括达卡他韦达卡他韦(达卡他韦)，尤其是还接受β受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。

建议胺碘酮与达卡他韦与索非布韦联用不要共同给药。建议在无另外治疗选择患者中监视心脏

【不良反应】

达卡他韦与索非布韦联用观察到达卡他韦最常见不良反应(≥10%)是头痛和疲乏。

【药物相互作用】

达卡他韦的共同给药可能改变其他药物的浓度和其他药物可能改变达卡他韦的浓度。对达卡他韦禁忌药物和其他潜在药物-药物相互作用使用前咨询达卡他韦完整处方资料。

【特殊人群使用】

【肾受损使用达卡他韦】

在有肾受损非–HCV-感染受试者研究单次口服达卡他韦剂量60 mg后达卡他韦的药代动力学。利用一个回归分析，在有肌酐清除率(CLcr)值(90 mL/min的CLcr，利用Cockcroft-Gault CLcr公式确定)60，30，和15 mL/min受试者相对于有正常肾功能受试者预测的AUC(0-inf) 达卡他韦被估算将分别是较高26%，60%，和80%，而，非结合达卡他韦的AUC(0-inf) 相对于有正常肾功能受试者，对受试者有CLcr值60，30，和15 mL/min被被预测分别将是18%，39%，和51%较高。利用观察数据，有终末期肾病受试者需要血液透析，与有正常肾功能受试者当利用Cockcroft-Gault CLcr公式确定比较，达卡他韦 AUC(0-inf)有一个27% 增加和非结合AUC(0-inf)一个20%增加。[见达卡他韦特殊人群中使用(8.6).]达卡他韦是与血浆蛋白高度结合和通过透析可能不能去除达卡他韦。

【肝受损使用达卡他韦】

在有轻度(Child-Pugh A)，中度(Child-Pugh B)，和严重(Child-Pugh C)肝受损非–HCV-感染受试者中与达卡他韦相应匹配对照组比较研究单次口服30 mg剂量后达卡他韦的药代动力学。在Child-Pugh A 受试者总达卡他韦(游离和蛋白-结合药物)的Cmax和AUC(0-inf)分别较低46%和43%，在Child-Pugh B受试者分别较低45%和38%;在Child-Pugh C受试者分别较低55%和36%。在Child-Pugh A受试者非结合达卡他韦的Cmax和AUC(0-inf)分别较低43%和40%;Child-Pugh B 受试者分别较低14%和2%;和in Child-Pugh C 受试者分别较低33%和5%[见达卡他韦特殊人群中使用(8.7)]。

【老年人使用达卡他韦】

在HCV-感染受试者达卡他韦群体药代动力学分析显示被分析的年龄范围(18-79岁)，年龄对达卡他韦的药代动力学没有达卡他韦临床上相关影响[见达卡他韦特殊人群中使用(8.5)]


【儿童和青少年使用达卡他韦】

未曾在儿童患者中评价达卡他韦的药代动力学。

【使用达卡他韦性别】

在HCV-感染受试者达卡他韦群体药代动力学分析估计女性受试者与男性受试者比较有一个30%较高的达卡他韦 AUC，这个达卡他韦 AUC差别不认为临床上相关。

【使用达卡他韦种族】

在HCV-感染受试者达卡他韦群体药代动力学分析表明种族对达卡他韦暴露无临床相关影响。

【药物的互相作用】

达卡他韦|细胞色素P450(CYP)酶

达卡他韦是一种CYP3A底物。在体外，达卡他韦不抑制(IC50 >40 μM)CYP酶1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，或2D6。达卡他韦对咪达唑仑，一种敏感CYP3A底物的暴露没有达卡他韦临床相关影响。

达卡他韦|转运蛋白

达卡他韦达卡他韦是P-gp的一种底物。但是，环孢霉素，抑制多种转运蛋白包括P-gp，对达卡他韦的药代动力学没有临床上相关影响。达卡他韦，在体外，不抑制有机阳离子转运蛋白(OCT) 2和对替诺福韦的药代动力学，一种有机阴离子转运蛋白(OAT)底物没有临床相关影响。在达卡他韦药物-药物相互作用试验中对地高辛(一种P-gp底物)和瑞舒伐他汀(一种OATP 1B1，OATP 1B3，和BCRP底物)达卡他韦显示抑制性影响。

用达卡他韦和其他药物可能将被共同给药或药物被用作探针评价潜在的达卡他韦药物-药物相互作用进行药物相互作用研究。在表5中总结达卡他韦对共同给药药物Cmax，AUC，和Cmin的影响，而表6中总结共同给药药物对达卡他韦的Cmax，AUC，和Cmin的影响。对关于达卡他韦临床建议的资料，见达卡他韦禁忌证(4)和达卡他韦药物相互作用(7.3)。达卡他韦药物相互作用研究在健康成年中进行除非另有达卡他韦说明。

【代谢】

达卡他韦是一个CYP3A的底物，以CYP3A4是主要CYP同工型负责代谢。在健康受试者中单剂量达卡他韦口服25 mg 14C-达卡他韦后，血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药(97%或更大)。

【达卡他韦消除】

在健康受试者中单剂量达卡他韦口服给予25 mg 14C-达卡他韦后，在粪中回收总放射性的88%(达卡他韦剂量的53%未未变化达卡他韦)和达卡他韦在尿中排泄剂量的6.6%(主要地为未变化达卡他韦)。在HCV-感染受试者中达卡他韦的多次给药后，达卡他韦剂量范围从1 mg至100 mg每天1次，达卡他韦的末端消除半衰期范围从约12至15小时。在接受达卡他韦 60 mg片口服接着100 μg [13C,15N]-达卡他韦静脉剂量受试者，达卡他韦总清除率为4.2 L/h。

达卡他韦的注意事项：

一、
由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险，达卡他韦和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下情况： 丧失达卡他韦的治疗效应和发生耐药性可能， 同时药物或达卡他韦达卡他韦的剂量调整， 来自同时药物或达卡他韦更大暴露临床上显著不良反应可能性。达卡他韦治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，达卡他韦治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。

二、 
当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓 当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个HCV直接作用抗病毒药，包括 达卡他韦共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。还服用β受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。HCV治疗的终止后心动过缓一般解决。 不知道这个心动过缓效应的机制。 建议胺碘酮不与达卡他韦与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与达卡他韦和索非布韦共同给药： 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。建议共同给药的头48小时监视患者情况，其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。 正在服用索非布韦与达卡他韦联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。
 
 三、
由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与达卡他韦联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。 发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题。