目前的研究结果显示，判断“他泽司他是否耐药”需要把影像学临床评估与分子/表观遗传标志物检测结合起来，尚无单一金标准。综合最新文献，可从以下三方面入手：

1. 临床-影像进展是首要信号
每 8–12 周进行一次 CT/PET-CT，按 Lugano 2014 标准，若病灶最大径之和增加 ≥20% 或出现任何新病灶，即考虑“疾病进展（PD）”。这是决定是否停药的直接依据，也是判断耐药的起点 。

2. 重复活检 + 基因测序寻找“靶内”与“靶外”逃逸
靶内突变：EZH2 SET 域新发 Y666N、Y111、W113C 等氨基酸替换可阻碍他泽司他结合，导致 H3K27me3 抑制失效；体外实验显示 IC50 升高 4 倍以上，且对同类吡啶酮骨架抑制剂（包括 valemetostat）交叉耐药 。

靶外机制：
– NSD1 失活 → H3K36me2 丢失、H3K27me3 结构域扩展，使 EZH2 抑制剂无法有效擦除抑制性标记；CRISPR 筛选中 NSD1 缺失是最高富集耐药标签 。
– SWI/SNF 复合物共突变、PI3K-AKT-mTOR 通路激活、KMT2D/UTX 突变 等也能绕过 EZH2 抑制。
对复发病灶做全外显子或 RNA-seq，可发现上述变异，提示“分子耐药”。

3. 表观遗传药效标志物监测（科研向，尚未普及）
治疗有效时，肿瘤组织内 H3K27me3 水平迅速下降，H3K27ac 升高；若连续穿刺显示 H3K27me3 重新升高或未见 H3K27ac 增益，可视为药效丧失 。此外，外周血 ctDNA 动态监测 EZH2 突变丰度由阴转阳或出现上述耐药突变，也可提前预警。

实操建议
影像出现 PD → 尽快行复发病灶活检；
组织+ctDNA 并行测序，重点检测 EZH2 SET 域、NSD1、SWI/SNF、PI3K 通路；
若发现明确耐药突变且无可逆因素（如服药依从性差、药物相互作用），即可判定“他泽司他耐药”，应及时停药并转换下一线治疗。
综上，“影像进展 + 分子/表观遗传逃逸证据”是判断他泽司他耐药的现实路径；单纯影像进展即可停药，若同时检出靶内或靶外耐药突变，则更确认耐药机制 。

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